Эпоратио аналоги

Эпоратио инструкция

АТХ
B03XA01 Эритропоэтин

Фармакологическая группа
Эритропоэза стимулятор [Стимуляторы гемопоэза]

Нозологическая классификация (МКБ-10)
D63.0 Анемия при новообразованиях (C00-D48+)
D63.8 Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках
Z49.1 Помощь, включающая экстракорпоральный диализ
Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

Состав
Раствор для внутривенного и подкожного введения 1 шприц 0,5 мл
активное вещество:
эпоэтин тета 1000 ME (2000 ME, 3000 ME, 4000 ME, 5000 ME)
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат — 1,56 мг; натрия хлорид — 1,96 мг; полисорбат 20 — 0,15 мг, трометамол (Трис) — 4,24 мг; хлористоводородная кислота (6 М) — 4,85 мкл; вода для инъекций — до 0,5 мл

Раствор для внутривенного и подкожного введения шприц 1 мл
активное вещество:
эпоэтин тета 10000 ME (20000 ME, 30000 ME)
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат — 3,12 мг; натрия хлорид — 3,92 мг; полисорбат 20 — 0,3 мг; трометамол (Трис) — 8,48 мг; хлористоводородная кислота (6 М) — 9,70 мкл; вода для инъекций — до 1 мл

Описание лекарственной формы
Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — эритропоэтическое.

Фармакодинамика
Человеческий эритропоэтин — эндогенный гликопротеиновый гормон, который является основным регулятором эритропоэза путем специфических взаимодействий с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Он действует как митозстимулирующий фактор и дифференцирующий гормон.
Продукция эритропоэтина в первую очередь происходит и регулируется с помощью почек в ответ на изменения концентрации кислорода в тканях. У пациентов с ХПН нарушается продукция эндогенного эритропоэтина и основной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, этиология анемии носит многофакторный характер. У таких пациентов причиной анемии является как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин.
Эпоэтин тета является идентичным по своей аминокислотной последовательности и схожим по своему углеводному составу (гликозилирование) эндогенному эритропоэтину человека.

Фармакокинетика
Фармакокинетика эпоэтина тета была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с ХПН и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию.
Фармакокинетика эпоэтина тета не зависит от возраста или пола.
Биодоступность эпоэтина тета при п/к введении — 31% от показателя биодоступности при в/в введении. Время достижения Cmax эпоэтина тета в плазме крови — 10–14 ч.
У пациентов с ХПН после п/к введения 40 МЕ/кг конечный T1/2 выше, чем после в/в введения, в среднем 25 ч после однократной дозы и 34 ч в стабильном состоянии после повторных доз 3 раза в неделю. Эффект накопления эпоэтина тета обнаружен не был.
У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, после повторного п/к введения 20000 ME эпоэтина тета один раз в неделю, T1/2 — 29 ч после первой дозы и 28 ч при многократном применении. Эффект накопления эпоэтина тета обнаружен не был.
Vd примерно равен ОЦК.
У пациентов с ХПН, подвергнутых гемодиализу, T1/2 эпоэтина тета составляет 6 ч после однократной дозы и 4 ч после повторного в/в введения эпоэтина тета 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эффект накопления эпоэтина тета обнаружен не был.
Особые клинические случаи. Фармакокинетика эпоэтина тета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

Показания препарата Эпоратио
лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе;
лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию (только п/к введение).

Противопоказания
повышенная чувствительность к эпоэтину тета или одному из компонентов препарата;
истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА);
неконтролируемая артериальная гипертензия;
недостаточность функции печени;
серповидно-клеточная анемия;
возраст старше 75 лет;
анемия у пациентов со злокачественными опухолями, не получающих химиотерапию и лучевую терапию;
анемия при концентрации Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у пациентов со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию и лучевую терапию;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст младше 18 лет (опыт применения препарата отсутствует).
С осторожностью: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга и периферических сосудов; пациенты с риском развития тромбозов и тромбоэмболии.

Применение при беременности и кормлении грудью
Информация об эффективности и безопасности при применении препарата Эпоратио при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют.

Побочные действия
Побочные эффекты классифицированы по частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко — менее 0,01%, включая единичные сообщения.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоз шунта (может произойти главным образом у пациентов, которые имеют склонность к гипотензии или при наличии осложнений артериовенозной фистулы: стеноз или аневризма); очень редко — тромбоцитоз, тромбоэмболические нарушения, ИЭЦА.
Со стороны иммунной системы: часто — кожная сыпь, зуд, крапивница: очень редко — анафилактоидные реакции.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль.
Со стороны ССС: часто — возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения вплоть до тонико-клонических судорог).
Со стороны скелетно-мышечной и суставной ткани: часто — артралгия.
Прочие: часто — гриппоподобный синдром (особенно в начале терапии), симптомы которого обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней, в т.ч. лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание.

Взаимодействие
Полученные до настоящего времени данные не выявили какое-либо взаимодействие эпоэтина тета с другими лекарственными препаратами.
Во избежание несовместимости или снижения активности препарата, нельзя смешивать эпоэтин тета с другими лекарственными препаратами или инъекционными растворами.

Способ применения и дозы
Лечение проводят под контролем врача.
В/в медленное введение в течение 2 минут и п/к медленное введение в область живота, плеча или бедра. Необходимо регулярное изменение места инъекции для п/к введения во избежание развития местных реакций.
Перед применением необходимо убедиться, что шприц пригоден к использованию, заполнен прозрачным раствором и не имеет взвешенных видимых частиц. Раствор для инъекции нельзя встряхивать. Перед применением раствор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Если препарат Эпоратио заменяют на другой препарат эпоэтина, то необходимо сохранять тот же способ введения. Целью лечения является повышение концентрации Hb. Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной индивидуальной схемы лечения. Поскольку индивидуальный ответ на лечение препаратом Эпоратио предсказать невозможно, концентрацию Hb можно регулировать при помощи изменения дозы препарата Эпоратио, поддерживая ее в пределах не менее 10 г/дл (6,21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7,45 ммоль/л).
Лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе
П/к и в/в введение. Пациентам, не получающим гемодиализ, предпочтительно п/к введение, чтобы избежать повторных пункций периферических вен. Пациентам, находящимся на гемодиализе, — через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа.
При приросте концентрации Hb более чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение 4 нед или повышении концентрации Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л) дозу препарата Эпоратио уменьшают на 25–50%.
Рекомендуется контролировать концентрацию Hb каждые 2 нед до и после достижения стабилизации показателей. Если концентрация Hb продолжает увеличиваться, то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не начнет снижаться, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы. При сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. артериальной гипертензии, заболеваниях сосудов головного мозга и периферических сосудов, прирост концентрации Hb и целевую концентрацию Hb следует определять индивидуально для каждого пациента с учетом клинической картины.
Стадия коррекции концентрации Hb.
П/к: начальная доза — 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 нед) дозу увеличивают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю через каждые 4 нед. При необходимости дополнительно увеличивают дозу препарата Эпоратио на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес до достижения индивидуальной целевой концентрации Hb.
В/в: начальная доза — 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительно дозу увеличивают через 4 нед до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости дозу увеличивают на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес. Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг/нед.
Стадия стабилизации концентрации Hb. Поддерживающую дозу корректируют с целью сохранения индивидуальной целевой концентрации Hb в пределах не менее 10 г/дл (6,21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7,45 ммоль/л). При необходимости коррекции дозу изменяют приблизительно на 25%.
П/к: суммарную недельную дозу вводят единовременно или делят дозу на 3 введения в течение недели.
В/в: при стабильности концентрации Hb суммарную недельную дозу делят на 3 введения в течение недели или на 2 введения в течение недели.
При изменении режима введения следует контролировать концентрацию Hb и при необходимости вносить коррекцию в дозу и режим введения.
Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг/нед.
Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию
Только п/к введение. Начальная доза — 20000 ME 1 раз в неделю. В случае прироста концентрации Hb на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 нед терапию продолжают в начальной дозе. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 нед) дозу увеличивают до 40000 ME. Если через 4 нед прирост концентрации Hb по-прежнему является недостаточным, рассматривают возможность увеличения суммарной недельной дозы до 60000 ME. Максимальная доза не должна превышать 60000 ME/нед.
Если через 12 нед терапии отсутствует прирост концентрация Hb, по крайней мере, на 1 г/дл (0,62 ммоль/л), оценивают эффективность лечения препаратом Эпоратио и при необходимости прекращают лечение.
Если прирост концентрации Hb превышает 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение 4 нед или концентрация Hb превышает 12 г/дл (7,45 ммоль/л), то дозу уменьшают на 25–50%. Если концентрация Hb более 13 г/дл (8,07 ммоль/л), то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не снизится до 12 г/дл (7,45 ммоль/л) или ниже, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы.
Терапия препаратом Эпоратио должна продолжаться до 4 нед после окончания химиотерапии.

Рекомендации по применению препарата
Вначале следует убедиться в том, что у пациента есть все необходимое для инъекции: заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон, устойчивый к проколам контейнер для использованных шприцев.
Что пациенту следует сделать перед инъекцией препарата
1. Взять один блистер с препаратом Эпоратио из холодильника.
2. Вскрыть блистер и извлечь из него заполненный шприц и контейнер с иглой. Не тянуть заполненный шприц за поршень или защитный колпачок.
3. Проверить срок годности на этикетке заполненного шприца (Годен до:). Не использовать препарат, если дата последнего дня, указанного на этикетке месяца, истекла.
4. Оценить внешний вид препарата Эпоратио. Он должен представлять собой прозрачную и бесцветную жидкость. Не применять препарат при наличии в нем частиц или при помутнении раствора.
5. На конце контейнера с иглой имеется колпачок, вскрыть маркированную пломбу/этикетку и снять колпачок.
6. Снять защитный колпачок с заполненного шприца.
7. Соединить иглу со шприцем. Колпачок, защищающий иглу, пока не снимать.
8. Для более комфортной процедуры инъекции оставить заполненный шприц на 30 мин для согревания до комнатной температуры (не выше 25 °C) или соблюдая осторожность, подержать шприц в руке несколько минут. Не согревать препарат Эпоратио каким-либо другим способом (например не нагревать его в микроволновой печи или в горячей воде).
9. Не снимать защитный колпачок с иглы, если пациент еще не готов осуществить инъекцию.
10. Выбрать удобное, хорошо освещенное место. Необходимые для инъекции материалы (заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон и устойчивый к проколам контейнер) разложить так, чтобы пациент мог легко до них дотянуться.
11. Тщательно вымыть руки.
Как подготовиться к проведению инъекции
Перед осуществлением инъекции препарата Эпоратио пациенту необходимо сделать следующее:
12. Взять шприц и осторожно удалить защитный колпачок с иглы, избегая вращения. Колпачок следует тянуть вдоль оси шприца. Не прикасаться к игле и не нажимать на поршень.
13. В заполненном шприце может быть небольшое количество воздушных пузырьков. В случае присутствия воздушных пузырьков, аккуратно постучать по шприцу пальцами до тех пор, пока воздушные пузырьки не поднимутся в верхнюю часть шприца. Направив шприц вверх, удалить воздух из шприца, путем медленного надавливания на поршень по направлению вверх.
14. На цилиндре шприца имеется шкала. Надавить на поршень до единицы (ME) шкалы, соответствующей дозе Эпоратио, прописанной пациенту врачом.
15. Повторно проверить правильность установленной дозы Эпоратио по шкале шприца.
16. Теперь заполненный шприц готов к использованию.
Выбор места для инъекции
Наиболее подходящими местами для осуществления инъекций являются следующие области:
- верхняя часть бедра;
- живот, за исключением пупочной области.
Возможно введение в заднюю и боковую поверхность плеча, если пациенту кто-либо помогает сделать инъекцию. Предпочтительно менять места инъекций каждый раз во избежание риска развития болезненных ощущений в одной и той же области.
17. Продезинфицировать участок кожи в месте инъекции с помощью ватного тампона, смоченного в спирте, и аккуратно собрать кожу в складку большим и указательным пальцами, не сжимая ее.
18. Полностью ввести иглу, защищенную насадкой, под кожу. Угол между шприцем и кожей не должен быть слишком острым (не менее 45°). Защитная насадка на иглу будет втягиваться при введении иглы под кожу.
19. Слегка оттянуть поршень для того, чтобы убедиться, что не был проколот кровеносный сосуд. Если пациент видит в шприце кровь, извлечь иглу и ввести повторно в другом месте.
20. Медленно и равномерно ввести раствор препарата под кожу, придерживая складку.
21. После введения препарата извлечь иглу и отпустить кожу. Игла снова будет защищена насадкой и автоматически закрыта таким образом, что пациент не сможет случайно себя уколоть.
22. Надавить на место инъекции кусочком марлевой повязки или стерильным марлевым тампоном и подержать несколько секунд.
23. Использовать шприц только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце раствор препарата Эпоратио.

Передозировка
Симптомы: терапевтический индекс препарата Эпоратио очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. полицитемия с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.
Лечение: при полицитемии терапию препаратом Эпоратио прекращают. При необходимости проводят флеботомию.

Особые указания
Для всех пациентов со значениями ферритина сыворотки крови менее 100 мкг/л или с насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. С целью обеспечения эффективного эритроцитопоэза следует тщательно оценивать показатели содержания железа у каждого пациента перед началом и во время терапии. Отсутствие эффекта при терапии препаратом Эпоратио следует считать основанием для поиска других этиопатогенетических факторов развития анемии. Поэтому до начала лечения необходимо исключить дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, которые могут уменьшать эффективность эпоэтинов.
Эритропоэтическая реакция также может быть ослаблена при интеркуррентных инфекциях, воспалительных процессах или травмах, скрытой кровопотере, гемолизе эритроцитов, алюминиевой интоксикации, скрытых гематологических расстройствах или фиброзе костного мозга.
В случае исключения наиболее распространенных причин отсутствия эритропоэтической реакции, при обнаружении у пациента резкого снижения концентрации Hb, связанного с ретикулоцитопенией, следует провести определение антиэритропоэтиновых антител и исследование костного мозга для дифференциального диагноза с ИЭЦА, которая является показанием к прекращению лечения препаратом Эпоратио. Описаны случаи, когда ИЭЦА была вызвана нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител в связи с применением терапии препаратом Эпоратио. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентам с подозрением или подтверждением наличия нейтрализующих антител не следует применять препарат Эпоратио.
При терапии препаратом Эпоратио у пациентов может повышаться АД, особенно на начальном этапе лечения. АД следует контролировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений таких, как гипертонический криз с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанных с ними осложнений (судороги), которые также могут отмечаться у пациентов как с нормальным, так и с пониженным АД. Особое внимание должно быть уделено внезапной острой мигренеподобной головной боли в качестве возможного предупредительного сигнала.
Повышение АД может потребовать лечения гипотензивными лекарственными препаратами или увеличения их дозы. Если АД остается высоким, может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Эпоратио. При стабилизации и успешном контроле АД терапию препаратом Эпоратио следует начать заново в сниженной дозе.
Ошибочное применение препарата Эпоратио у здоровых людей может привести к чрезмерному приросту концентрации Hb и гематокрита, что может привести к возникновению опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений. По причине ограниченного клинического опыта, эффективность и безопасность препарата Эпоратио не установлены у пациентов с нарушением функции печени или гомозиготной серповидно-клеточной анемией.
В клинических исследованиях у пациентов в возрасте старше 75 лет, отмечалась более высокая частота серьезных и тяжелых нежелательных явлений независимо от причинно-следственных связей с терапией препаратом Эпоратио. Кроме того, смертельные случаи были более частыми в этой группе пациентов по сравнению с молодыми пациентами.
Анемия, связанная с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе. Возможность применения препарата Эпоратио у пациентов с нефросклерозом, не подвергавшихся диализу, должна быть определена индивидуально, поскольку нельзя исключить возможное ускоренное развитие почечной недостаточности. Во время гемодиализа пациентам, принимающим препарат Эпоратио, может потребоваться повышение дозы антикоагулянтного средства с целью профилактики тромбоза артериовенозного шунта.
У пациентов с ХПН концентрация Hb в фазе стабилизации не должна превышать верхний предел концентрации Hb, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдалась повышенная смертность и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, когда эпоэтины вводили пациентам с концентрацией Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л).
Анемия у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию. Эритропоэтины — это факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с любым фактором роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа.
В ряде контролируемых клинических исследований применения эпоэтинов у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием, не продемонстрировано повышение общей выживаемости или уменьшение риска прогрессирования опухоли.
По данным контролируемых клинических исследований, применение эпоэтинов может привести:
- к сокращению времени до прогрессирования опухоли у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb более 14 г/дл (8,69 ммоль/л);
- к сокращению общей выживаемости и увеличению числа смертельных случаев, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 мес с начала лечения, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при обеспечении целевой концентрации Hb от 12 до 14 г/дл (от 7,45 до 8,69 ммоль/л);
- к повышению риска смерти у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получающих химиотерапию и лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Препарат Эпоратио противопоказан для применения у этих пациентов.
На основании вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях переливание крови предпочтительней для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Решение для применения рекомбинантных эритропоэтинов должно быть основано на оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента, при которой должна приниматься во внимание специфическая клиническая картина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Эпоратио не оказывает существенное влияние на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения.
Для дозировок 1000 МЕ/0,5 мл, 2000 МЕ/0,5 мл, 3000 МЕ/0,5 мл, 4000 МЕ/0,5 мл, 5000 МЕ/0,5 мл: по 0,5 мл препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования типа Луэр (стекло I типа по Евр. Фарм.) с уплотнителем поршня из хлорбутилового каучука и бромбутиловым резиновым колпачком в комплекте со стерильной иглой с адаптером Луэр (игла находится в пластиковом контейнере) или со стерильной иглой SurGuard2 с устройством безопасности (игла находится в блистере). 1 шприц и 1 игла помещены в запаянный ПВХ/ПЭТ/ПЭ блистер. По 6 бл. помещают в картонную пачку. Контроль первого вскрытия обеспечивается двумя защитными наклейками на картонной пачке.
Для дозировок 10000 МЕ/мл, 20000 МЕ/мл, 30000 МЕ/мл: по 1 мл препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования типа Луэр (стекло I типа по Евр. Фарм.) с уплотнителем поршня из хлорбутилового каучука и бромбутиловым резиновым колпачком в комплекте со стерильной иглой с адаптером Луэр (игла находится в пластиковом контейнере) или со стерильной иглой SurGuard2 с устройством безопасности (игла находится в блистере). 1 шприц и 1 игла помещены в запаянный ПВХ/ПЭТ/ПЭ блистер. По 1, 4 или 6 бл. помещены в картонную пачку. Контроль первого вскрытия обеспечивается двумя защитными наклейками на картонной пачке.

Производитель
Меркле ГмбХ, Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Условия хранения препарата Эпоратио
При температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Эпоратио
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.