Кстанди аналоги

Состав
действующее вещество: enzalutamide;
1 капсула содержит ензалутамиду 40 мг
вспомогательные вещества: каприлокапроилмакроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка: желатин, сорбит-сорбитановий раствор, глицерин, титана диоксид (Е 171), чернил для печати.

Лекарственная форма
Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой «ENZ» черного цвета.

Фармакологическая группа
Антиандрогены. Код АТХ L02BB04.

Фармакологиечские свойства
Фармакологические.
Механизм действия.
Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяются, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Ензалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Ензалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенов. Лечение ензалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований в ензалутамиду отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства
В ходе III фазы клинического исследования с участием пациентов при неэффективности химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших ензалутамид, поривняноз 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось не менее 50% -ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность ензалутамиду у пациентов с метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или перенесли орхиэктомия, оценивали в ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, многоцентрового клинического исследования ИИИ фазы.
У большинства больных (91,2%) были метастазы в кости, а в 23,2% - висцеральные поражения легких и / или печени. При включении в исследование у 41% пациентов отмечалось прогрессирование только по ПСА, тогда как у 59% пациентов наблюдается прогрессирование болезни с рентгенографическими данными.
Исследование показало статистически значимую преимущество по общей выживаемость пациентов, получавших ензалутамид по сравнению с пациентами из группы плацебо (медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяца соответственно).
В дополнение к улучшению общей выживаемости в пользу ензалутамиду свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (прогрессирование уровня ПСА, рентгенографические данные выживаемости без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани), которые статистически значимо отличались от таковых при применении плацебо.
Подтверждено снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось в 54,0% и 24,8% пациентов, получавших ензалутамид, и в 1,5% и 0,9% пациентов, получавших плацебо (р <0,0001) . Среднее время до прогрессирования уровня ПСА был 8,3 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 3 месяца у пациентов из группы плацебо (р <0,0001).

Фармакокинетика
Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Период полувыведения (T 1/2) ензалутамиду у пациентов после однократного приема внутрь составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дня), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. Вывод ензалутамиду осуществляется главным образом путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и ензалутамид, и циркулирует в плазме крови в той же концентрации, что ензалутамид.
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме крови (С max) ензалутамиду у пациентов отмечалась через 1-2 часа после приема.Всасывания при пероральном приеме ензалутамиду оценивалось минимум на уровне 84,2%.
Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания ензалутамиду. В ходе клинических исследований Кстанди применялся независимо от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения ензалутамиду у пациентов после однократного приема внутрь составляет 110 л. Объем распределения ензалутамиду больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях.
Ензалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином.Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95%.
Метаболизм
В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита N-десметил ензалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Ензалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4 / 5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита.
Ензалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.
Вывод
Средний клиренс ензалутамиду у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л / час.
При пероральном приеме меченого 14 C-ензалутамиду выводилось примерно 84,6% радиоактивной дозы 71 выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством ензалутамиду и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы ензалутамиду в неизмененном виде).
Почечная недостаточность
Исследования по применению ензалутамиду пациентам с почечной недостаточностью не проводились.Пациенты с уровнем сыворотки креатинина> 177 мкмоль / л (2 мг / дл) исключались из клинических исследований. Для пациентов со значением клиренса креатинина ≥ 30 мл / мин коррекция дозы не требуется. Эффективность ензалутамиду не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении данных пациентов следует соблюдать осторожность.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (N = 6) или печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного приема внутрь ензалутамиду в дозе 160 мг значение AUC и С max ензалутамиду у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью увеличивались на 5% и 24% соответственно, а значение AUC и С max ензалутамиду у пациентов с умеренными нарушениями увеличивались на 29% и снижались на 11 % соответственно по сравнению с контрольной группой. Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) исключались из клинических исследований.
Раса
Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 92%), были европейцами, поэтому нельзя сделать никаких выводов о влиянии расы на фармакокинетику ензалутамиду.
Пациенты пожилого возраста.
НЕ отмечался клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику ензалутамиду.

Показания
Лекарственное средство Кстанди показан для лечения метастатического кастрационная-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень ензалутамиду.
Ингибиторы и индукторы CYP2C8
Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации ензалутамиду и в формировании его активного метаболита. После приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг 2 раза в сутки), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 326%, а C maxензалутамиду уменьшался на 18%. Для показателя суммы несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболита, значение AUC увеличивалось на 77%, а показатель C max снижался на 19%.Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью ензалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например гемфиброзилом) или индукторами CYP2C8 (например рифампицин). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует снизить дозу ензалутамиду до 80 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Способ застсоування и дозы»).
Ингибиторы и индукторы CYP3A4
Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ензалутамиду. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 41%, тогда как значение C max не менялось. Для суммы несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболита показатель AUC увеличивался на 27%, тогда как C max, оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторами или индукторами CYP3A4 не нужно проводить коррекцию дозы.
Влияние ензалутамиду на другие лекарственные средства.
Индукторы ферментов.
Ензалутамид является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск образования активных метаболитов.
Могут быть индуцированные печеночные и кишечные ферменты CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT-глюкоронидконьюговани ферменты). Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, например белка мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анионтранспортуючого полипептида 1B1 (OATP1B1).
Исследования in vivo показали, что ензалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение ензалутамиду (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70%. Также может отмечаться индукция UGT1А1.
Также ожидается взаимодействие с нижеприведенными лекарственными средствами, элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови.
К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся следующие группы препаратов, но не ограничиваются ими:
Анальгетики (например фентанил, трамадол)
Антибиотики (например кларитромицин, доксициклин)
Противоопухолевые препараты (например кабазитаксел)
Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин)
Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
Нейролептики (например галоперидол)
Бета-блокаторы (например бисопролол, пропранолол)
Блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
Сердечные гликозиды (например дигоксин)
Кортикостероиды (например дексаметазон, преднизолон)
Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир)
Снотворные лекарственные средства (например диазепам, мидазолам, золпидем)
Статины, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин)
Тиреоидные лекарственные средства (например левотироксин).
Индукционные свойства ензалутамиду могут возникать через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации ензалутамиду в плазме крови, хотя некоторое индукционный влияние может проявляться и раньше. Следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или усиление действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения ензалутамидом и соответствующим образом провести коррекцию дозы. Учитывая длительный период полувыведения ензалутамиду (5,8 дня, см. Раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после отмены ензалутамиду. При прекращении приема ензалутамиду может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств.
Субстраты P-гликопротеина
Данные in vitro показывают, что ензалутамид может быть ингибитором ефлюксного транспортера Р-гликопротеина. НЕ оценивалось влияние ензалутамиду на субстраты Р-гликопротеина in vivo, однако при клиническом применении ензалутамид может быть индуктором P-гликопротеина через активацию ядерного рецептора прегнан (РХR). Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например колхицин, дабигатрат этексилат, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может возникать потребность в коррекции дозы.
Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков мульти- резистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)
На основании данных лабораторных исследований невозможно исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное воздействие в настоящее время неизвестен.
Влияние пищи на экспозицию ензалутамиду.
Отсутствует клинически определенное влияние пищи на ензалутамид. Во время клинических исследований Кстанди применялся независимо от приема пищи.

Особенности применения
Риск развития судорог.
Следует применять с осторожностью Кстанди пациентам с наличием в анамнезе судом или других факторов, способствующих развитию судорог (включая, но не ограничиваясь следующими факторами: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм). Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами, снижающими судорожный порог.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами.
Ензалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих лекарственных средств, часто применяется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения ензалутамиду необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяются с ензалутамидом. Следует избегать одновременного применения ензалутамиду со средствами, которые являются чувствительными субстратами многих симбионтов ферментов или транспортеров (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если их терапевтическое действие очень важна для пациента и если сложно откорректировать дозу, основываясь на контроле эффективности или уровня концентрации в крови.
Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумариноподибних антикоагулянтов.При одновременном применении Кстанди с антикоагулянтами, которые метаболизируются CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Почечная недостаточность
Эффективность ензалутамиду не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поэтому при лечении этих пациентов препарат назначают с осторожностью.
Печеночная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В соответствии классификации Чайлд-Пью), поскольку отсутствуют окончательные данные о применении препарата таким пациентам (см. Раздел «Фамакокинетика»). Кстанди не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку отсутствуют данные о применении ензалутамиду таким пациентам и учитывая тот факт, что ензалутамид первично выводится печенью.
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания.
В исследование AFFIRM не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III-IV по шкале Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛО) ≥ 45%, удлиненным интервалом QT, QTcF> 470 mc, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении лекарственного средства Кстанди.
Одновременное применение с химиотерапией.
Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапии не оценивалась.
Вспомогательные вещества.
Кстанди содержит сорбитол (E 420). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать данный препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат не показан для применения женщинам.
Контрацепция для мужчин и женщин
Неизвестно, ензалутамид или его метаболиты присутствуют в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения ензалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема ензалутамиду. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после отмены ензалутамиду следует применять презервативы и другие методы контрацепции.Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Так как при применении ензалутамиду наблюдались психические и неврологические нарушения, в том числе судороги, ензалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов с наличием в анамнезе судом или другими факторами, способствующими развитию судорог (см. Раздел «Особенности применения»), следует предупреждать о возможном риске при управлении автомобилем или работе с механизмами. Исследования по оценке влияния ензалутамиду на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы
Рекомендуемая суточная доза - 160 мг (4 капсулы по 40 мг) 1 раз в сутки. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой, можно применять независимо от приема пищи.
Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует восстановить на следующий день из обычной суточной дозы.
Если у пациента развивается токсичность III степени и выше (≥ Grade 3) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или к снижению симптомов до уровня II степени токсичности и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или в уменьшенной дозе (120 или 80 мг).
Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.
По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу ензалутамиду до 80 мг 1 раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу ензалутамиду следует повысить до начального уровня (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста.
Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность
Нет необходимости коррекции дозы для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью). Рекомендовано соблюдать осторожность при пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Лекарственное средство Кстанди не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность.
Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью умеренной или средней степени. Следует соблюдать осторожность при пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети.
Ензалутамид противопоказаний детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка
Отсутствует антидот ензалутамиду. Лечение ензалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая то, что период полувыведения составляет 5,8 дня. В случае передозировки у пациентов возможно повышенный риск возникновения судорог.

Побочные реакции
Суммарный профиль безопасности.
В ходе плацебо-контролируемых исследований ИИИ фазы (AFFIRM) пациентам с метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы, получавших лечение доцетакселом, ензалутамид применяли в дозе 160 мг в сутки (N = 800) по сравнению с плацебо (N = 399). Средняя продолжительность лечения ензалутамидом составила 8,3 месяца, тогда как плацебо - 3 месяца.Пациентам позволяли, но не требовали, принимать преднизолон.
Судороги возникали в 0,8% пациентов, получавших ензалутамид. Наиболее частыми побочными реакциями были ощущения приливов и головная боль.
Ниже приведены побочные реакции, распределены по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).Побочные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.
Система организма соответственно классификации MEDDRA
Очень часто
Часто
Не часто
Со стороны крови
Нейтропения
Лейкопения
Со стороны психики
Зрительные галлюцинации, тревожность
Со стороны нервной системы
Головная боль
Когнитивные расстройства, нарушения памяти
Судороги, амнезия,
нарушения внимания
Со стороны сосудов
Приливы
Артериальная гипертензия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сухость кожи, зуд
Со стороны костно-мышечной системы
Переломы *
Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами
Падение
* Включает все переломы, за исключением патологических
Судороги
В ходе исследования III фазы AFFIRM отмечались судороги у 6 из 800 пациентов (0,8%), принимавших 160 мг ензалутамиду в сутки, тогда как у пациентов, получавших плацебо, а не отмечались судороги.Потенциально способствующие факторы, которые могли бы повышать риск возникновения судорог, существовали в некоторых пациентов. Исследование AFFIRM были исключены пациенты с наличием в анамнезе судом или факторов риска возникновения судорог. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Неизвестный механизм, через который ензалутамид может снижать судорожный порог, но данные, полученные в ходе исследования in vitro показывают, что ензалутамид и его активные метаболиты связывают и могут подавлять активность ГАММА-хлоридных каналов.

Срок годности
2 года.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ° С

Упаковка
По 28 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной футляре; по 4 картонных футляры в картонной пачке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.

Адрес производителя
Хогемат 2, 7942 ИП Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands