Алексан аналоги

Алексан инструкция

Состав

Действующее вещество : cytarabine;

1 мл - 20 мг/50 мг цитарабина;

Дспомогательные вещества : натрия лактата раствор, натрия хлорид, кислота молочная, вода для инъекций.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК. В результате фосфорилирования превращается в арабинозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в молекулу ДНК и РНК.

Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с ингибированием мембранного транспорта, дефицитом фосфорилирующих ферментов, повышенной активностью инактивирующих ферментов, сниженным сродством ДНК-полимеразы или повышенным пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м2 поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении Cmax в плазме достигается в течение 20-60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% от концентрации в плазме.

Связывание с белками плазмы - 15%.

Метаболизм

После в/в введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболита (Ара-У). Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Выведение

T1/2 в начальной (α-фаза) фазе составляет 10 мин, в конечной (β-фаза) – примерно 1-3 ч.

Из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, при этом T1/2 составляет 2-11 ч.

В неизменном виде почками выводится 4-10% введенной дозы. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

Показания

— острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);

— профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

— лечение неходжкинских лимфом;

— лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

— рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

— рефрактерный к терапии острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

— рецидивы острых лейкозов;

— вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

— манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

— острый нелимфобластный лейкоз у пациентов моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

— бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Способ применения и дозировка

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м2 поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м2 поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м2 поверхности тела/ в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексанназначают в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м2 поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

Противопоказания

Противопоказан Алексан при непереносимости цитарабина, других компонентов, анемии (малокровии), лейкопении и/или тромбоцитопении онкологического происхождения (в т.ч. при аплазии костного мозга), за исключением случаев, когда лечение необходимо по жизненным показаниям.

С осторожностью Алексан назначают при нарушении работы печени и/или почек, угнетении кроветворения, опухолях костного мозга, острых вирусных, грибковых или бактериальных инфекциях, подагре, уратном нефролитиазе (камнях в почках), после или накануне вакцинации.

Побочное действие

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальное число лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение числа тромбоцитов отмечается к 5 дню, минимум отмечается между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. ротовая полость, прямая кишка, реже - пищевод). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении высокодозной терапии (преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка) - нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, сонливость, кома. Нарушения со стороны ЦНС носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной невропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения отмечались тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением люмбальной пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. При интратекальном введении препарата были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит; при высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: при высокодозной терапии - миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан единичный случай рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (при применении в средних дозах 1 г/м2), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (при применении высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия (в т.ч. фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции: зуд, макуло-папулезная или уртикарная сыпь, появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция; редко - тяжелая кожная сыпь, приводящая к десквамации.

Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия, отек.

Местные реакции: воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис), обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие: лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата Алексан может развиваться цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание (установлена эффективность ГКС).

Применение при беременности и кормлении грудью

Алексан противопоказан в эти периоды.

Нарушение фертильной функции. За потенциально возможно развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение первого триместра, для пациенток, беременные могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо выполнить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начинают в течение второго или третьего триместра. Хотя есть случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином течение всех трех триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания терапии цитарабином.

У пациентов, которые проходят терапию цитарабином, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, возможно угнетение функции половых желез и, как следствие, аменорея или азооспермия. Поскольку лечение цитарабином может вызвать необратимую бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При комбинированной терапии цитарабином и другими онколитических лекарственными средствами, миелосупрессивными препаратами, а также лучевой терапией может усилиться цитотоксическое и иммуносупрессивная действие указанных препаратов. В таких случаях может потребоваться коррекция доз.

5-фторцитозин не следует применять одновременно с цитарабином, поскольку в таких случаях исчезает терапевтическая эффективность 5-фторцитозину.

В период лечения цитарабином необходимо контролировать уровень дигоксина в плазме крови, поскольку даже однократное введение цитарабина может изменить равновесную концентрацию дигоксина в плазме. Однако цитарабин не влияет на концентрацию дигитоксину в плазме крови, поэтому следует рассмотреть целесообразность замены дигоксина на дигитоксин в период лечения цитарабином.

Исследования in vitro показали, что цитарабин ослабляет действие гентамицин по Klebsiella pneumoniae . В случае неэффективности терапии гентамицином необходимо изменить антибиотик.

При применении цитарабина в сочетании с другими цитотоксическими препаратами их токсическое действие усиливается, особенно на систему кроветворения.

При комбинированном применении флуцитозина и цитарабина эффективность лечения флуцитозином снижается.

Применение живых вакцин у пациентов со сниженной иммунной реакцией вследствие действия химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может приводить к развитию серьезных или смертельных инфекций.

Во время терапии цитарабином нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами. Разрешается применение инактивированных вакцин, однако их эффективность может снижаться.

Передозировка

При передозировке цитарабина возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, следствием чего могут быть массивные кровотечения, инфекций, угрожающих жизни, а также нейротоксические поражения. Применение 12 инфузий продолжительностью 1:00 каждые 12:00 в разовой дозе 4,5 г / м 2 вызывает необратимые и летальные токсические поражения центральной нервной системы.

В случае передозировки препарат отменяют и принимают соответствующие поддерживающих мероприятий (переливание цельной крови или тромбоцитарной массы, антибиотикотерапия).

При случайном тяжелом передозировке при интратекального введения препарата необходимо обеспечить дренаж СМР с обменным введением изотонического раствора натрия хлорида.

Цитарабин выводится путем гемодиализа. Однако сведений об эффективности этого метода при передозировке нет.

Поскольку специфического антидота цитарабина не существует, следует быть очень внимательным при введении каждой дозы цитарабина.

Условия хранения

При температуре до 25°С.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 4 суток при хранении при температуре 2-8 ° C и в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 ° C.

Срок годности

2 года.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.