Тейсуно аналоги

Действующее вещество
Тегафур + Гимерацил + Отерацил

Лекарственная форма:
капсулы

Состав:
Ha 1 капсулу 15 мг/4.35 мг/11.8 мг:
Действующие вещества: тегафур - 15.00 мг, гимерацил - 4.35 мг, отсрацил калия (в пересчете на отсрацил) - 14.70 мг (11,80 мг);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 70,2 мг, магния стеарат-0,3 мг;
Оболочка капсулы: корпус: желатин - 19,7752 мг, титана диоксид - 0.8400 мг, натрия лаурилсульфат - 0,0248 мг, тальк*; крышечка: желатин - 13.4155 мг. титана диоксид - 0.2400 мг, железа оксид красный - 0.0880*, натрия лаурилсульфат - 0.0165 мг. тальк*; чернила: железа оксид желтый*, FD&C синий №2 алюминиевый лак (Е132)*, карпаубский воск*, отбеленный шеллак*, глицерил моноолеат*
На 1 капсулу 20 мг/5.8 мг/15.8 мг:
Действующие вещества: тегафур - 20.00 мг, гимерацил - 5.80 мг, отсрацил калия (в пересчете на отсрацил) - 19,60 мг (15,80 мг);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 93,6 мг, магния стеарат-0,4 мг;
Оболочка капсулы: корпус: желатин - 19,7752 мг, титана диоксид - 0.8400 мг, натрия лаурилсульфат - 0,0248 мг, тальк*; крышечка: желатин - 13.1835 мг, титана диоксид - 0,5600 мг, натрия лаурилсульфат- 0,0165 мг, тальк*; чернила: железа оксид красный*, железа оксид желтый*, FD&C синий №2 алюминиевый лак (IE 132)*, карпаубский воск*, отбеленный шеллак*, глицерил моноолеат*
*- содержится в следовых количествах

Описание:
Капсулы с содержанием тегафура 15 мг:
непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из крышечки коричневого цвета и корпуса белого цвета, с маркировками "ТС448" серыми чернилами на капсуле (крышечке и корпусе); содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого цвета.
Капсулы с содеужичием тегафура 20 мг:
непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из крышечки белого цвета и корпуса белого цвета, с маркировками "ТС442" серыми чернилами па капсуле (крышечке и корпусе); содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого цвета .

Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство - антиметаболит

Фармакодинамика:
Механизм действия
Препарат Тейсуно - комбинированный пероральный фторпиримидиповый противоопухолевый препарат, включающий фиксированную комбинацию 3 действующих веществ - тегафура, гимераципа и отерацила.
После всасывания в желудочно-кишечном тракте тегафур трансформируется в активную форму фторурацил (ФУ), которая обладает выраженной противоопухолевой активностью, без усиления токсического действия ФУ.
Гимерацил- конкурентный ингибитор дигидроииримидиндегидрогеназы (ДПД), его действие заключает ся в торможении разрушения ФУ в организме человека.
Отерацил - ингибитор оротата фосфорибозилтрапсферазы (ОФРТ). уменьшает выраженность местного раздражающего действия ФУ на неизмененную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и тяжесть реакций воспаления, вызываемых ФУ. Комбинированный лекарственный препарат Тейсуно, содержащий фиксированную комбинацию тегафура, гимерацила и отерацила калия в молярном соотношении 1:0,4:1, сохраняя противоопухолевую активность ФУ. обладает менее выраженным токсическим действием, по сравнению с монотерапией ФУ.
Тегафур является пролекарством ФУ. При приёме внутрь тегафур обладает высокой биодоступностью. В исследованиях in vivo под влиянием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450 тегафур постепенно трансформируется в ФУ. Под действием дигидропиримидиндегидрогсназы печени ФУ метаболизируется, а внутри опухолевой клетки в процессе фосфорилирования происходит активизация ФУ и образование активного метаболита. 5-фтор-дезоксиуридип-монофосфата (ФдУМФ). В свою очередь, ФдУМФ и производное фолиевой кислоты связываются с тимидилатсинтетазой, образованный третичный комплекс нарушает синтез ДНК. Также 5-фтор-дезоксиуридин-трифосфат (ФдУТФ) встраивается в структуру РНК. вызывая нарушение функции последней.
Гимсрацил препятствует разрушению ФУ путём селективного и обратимого ингибирования ДПД, основного фермента метаболизма ФУ, таким образом, при приёме низкой дозы тегафура достигается более высокий уровень концентрации ФУ в плазме крови.
В доклинических исследованиях показано, что после приёма внутрь отерацил определяется в высоких концентрациях в желудочно-кишечном тракте, в то время как его концентрация в плазме крови и в опухоли остается относительно низкой.
Препарат Тейсуно нс обладает кардиотоксическим действием (не оказывает влияния на процесс реполяризации миокарда) у пациентов с распространенным раком желудка. Не установлена взаимосвязь между динамикой интервала QTcF при сопоставлении с исходными значениями и максимальными концентрациями в плазме крови действующих веществ, входящих в состав препарата Тейсуно.
Общая выживаемость при применении препарата Тейсуно в комбинации с цисплатином была сопоставима с применением комбинации ФУ и цисплатина. В момент проведения оценки медиана периода общей выживаемости пациентов составила 18.3 месяца.

Фармакокинетика:
Всасывание
После приёма внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2.10 м2 у пациентов п=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т mах) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 часа, 1ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmах составили 14595±4340 нг*ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг*ч/мл и
452±Ю2 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг*ч/мл и 112±52 иг/мл у отерацила. Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUCQ.jnf и Сmах - 842±252 пг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmах тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12 h) и Cmax - 19967±6027 нг*ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483 ± 527 иг*ч/мл и 305 ± 116 нг/мл у гимерацила, 692 ± 529 нг*ч/мл и 122 ± 82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12 h) и Сmах - 870±405 нг*ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71% и гимерацила - на 25% но сравнению с приёмом препарата натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUCo-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC 0-jnf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) но сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUCo-jnf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приёма препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови па 8.4%, 32.2%,
18.4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11.8 мкг/мл - тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объем распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м, 17 л/м и 23 л/м у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизи тельно по ожидаемому объёму распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метабол из и руется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450. трансформируясь в ФУ. Гимсрацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3 '-фосфат-5'-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклсотидфосфата (11АДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил иод влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем - в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансфсразы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимсрацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогепазы (ДГ1Д), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования.
Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
Период полувыведения (Т 1/2) ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролскарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут). После однократного приёма внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7-11.3 часа, гимерацила - 3,1-4,1 часа и отерацила- 1,8-9.5 часа.
После однократного приёма препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3,8-4,2% введенной дозы тегафура, 65-72% - гимерацила и 3,5-3,9% отерацила.
Около 9,5-9,7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% - в виде ФБА. суммарно ночками выводится 83-91% введённой дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов Исследования, проведенные в особых популяциях
Па концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, ч то и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUCo-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м дозу препарата Тейсуно 2 раза в су тки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf -ФУ по сравнению с пациентами, нс имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м.
После применения сниженной до 20 мг/м дозы препарата Тейсуно I раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), AUC0-inf ФУ после однократного и AUC0-ῖ ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в труппе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна бы ть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями ночек основана па применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови но сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени но сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением Cmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тсйсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 - более длительный по сравнению с нациеитами-европейцами. AUCo-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила - в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиидивидуалыюй вариабельности.
У детей
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.

Показания:
Лечение распространённого рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отсрацилу и другим компонентам препарата;
- Повышенная чувствительность к производным фторииримидина;
- Одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) приём ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин:
- Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеиазы;
- Угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбонитопения);
- У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин);
- Одновременное применение с аллоиуринолом;
- Одновременное применение с производными фторииримидина;
- Противопоказания для применения цисплатина;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью:
Почечная недостаточность средней степени тяжести, печёночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол, с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и лактация:
Применение препарата Тейсуно противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (клинический опыт в данной группе пациенток отсутствует). Согласно данным доклинического изучения препарат Тейсуно обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. В случае наступления беременности в период лечения препаратом Тейсуно препарат следует отменить, а пациентку необходимо направить на генетическую консультацию. В период лечения препаратом Тейсуно грудное вскармливание должно быть прекращено, поскольку препарат может проникать в грудное молоко.

Способ применения и дозы:
Внутрь, запивая водой, за 1 час до или через 1 час после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).
Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.
В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м2 (указывается по дозе тегафура) 2 раза в сутки, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.
Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (1IIIT) пациента (см. таблицы 1 и 2).
В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отёками, площадь поверхности тела определяют повторно, а дозу препарата Тейсуно повышают или снижают.
Цисплатип вводится в виде внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м2 I раз в 4 недели. Применение цисилатипа прекращают через 6 курсов терапии, приём препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисилатипа прекращают до 6 курса, приём препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимым для продолжения лечения.
В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность "печеночных" трансаминаз. клиренс креатинина, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.
Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (см. инструкцию по применению цисилатипа).
Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.
Коррекция дозы препарата в период лечения
Общая информация
Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжёлых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно нс применяют и после рвоты. Нели доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.
Критерии снижения дозы
Дозу препарата Тейсуно снижают в соответс твии с информацией, представленной в таблицах 1. 3. 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждою из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза (см. таблицу I). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны в таблице 6.
Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатипом, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.
- В период 4-недельного курса лечения
Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 но 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 но 28 день. Дни данного курса, когда приём препарата был пропущен из- за реакций токсичности, не повторяются.
В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.
- В начале следующего курса лечения
Если лечение препаратом Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.
Изменение дозы препирата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением случаев гематологической и нефрологической токсичности
Изменение дозы препарата у пациентов в особых группах Нарушение функции почек
- У пациентов с нарушениями функции ночек лёгкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
- У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза I препарата Тейсуно составляет 20 мг/м- 2 раза в день (но дозе тегафура).
- У пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени тяжес ти (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.
Применение у пожилых больных
У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.
При нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы (см. раздел "Фармакокинетика").
Этнические особенности
У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
У детей
Эффективность и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

Побочные эффекты:
Характеристика профиля безопасности
Среди 593 пациентов, получавших препарат Тсйсуно в комбинации с цненлатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжёлые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.
Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания
септический шок, сепсис, инфекции верхних и нижних дыхательных путей. острый пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции и кандидоз полости рта, герпетические поражения слизистой оболочки полости рта. иароиихии, Фурункулёз, Доброкачественные, злокачественные и неднагностиро- ванные новообразовани я (включая кисты и полипы), кровотечения из опухоли, выраженный болевой синдром.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцнтопсния фебрильная нейтропения, лиофопения панцитопения, увеличение протромбинового времени, увеличение MHO (Международного Нормализованного Отношения), гипопротромбинемия, укорочение протромбинового времени, гранулоцитоз, лейкоцитоз. эозинофилия, лимфоцитоз, снижение и повышение числа моноцитов, тромбоцитемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-сиидром).
Со стороны иммунной системы
реакции гииерчувствительности
Со стороны эндокринной системы
кровоизлияние в надпочечник
Со стороны обмена веществ и питания
анорексия, обезвоживание, гипокалиемия, гипопатриемия, гипокальциемия. гипомагниемия, гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гипоальбуминемия, гиперкалиемия лактатдегидрогеназы, гипофосфатемия, гипермагниемия, подагра, гипопротеинемия, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, снижение потребления пищи.
Нарушения психики
бессонница, спутанность сознания, двигательное беспокойство, расстройство личности, галлюцинации, депрессия, тревожность, снижение либидо, импотенция.
Со стороны нервной системы
периферическая нейропатия, парестезия, гиперстсзия, полипейропатия, нейротоксичность, дизестезия, головокружение, головная боль, извращение вкуса, острые нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг,
цереброваскулярные нарушения, судороги, ишемический инсульт, обморок, гемипарез, афазия, атаксия, энцефалопатия, вызванная метаболическими нарушениями, потеря сознания, неврит слухового нерва, снижение памяти, нарушение равновесия, сонливость, тремор, утрата вкусовой чувствительности, извращение обоняния, лейкоэнцефа-лопатия, аносмия, ощущение жжения, ощущения "ползания мурашек".
Со стороны органа зрения
нарушения зрительного восприятия, нарушение функции слезного аппарата (повышение продукции слезы, синдром "сухого глаза", стеноз носослезного капала, конъюнктивит, изменения роговицы (дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, повреждение роговицы, помутнение роговицы, перфорация роговицы, кератит, точечный кератит, язвенный кератит, снижение остроты зрения, диплопия, фотопсия, аллергический конъюнктивит, птоз век. гиперемия, конъюнктивы век.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
снижение слуха, глухота, вертиго, ощущение "заложенности в ушах", дискомфорт в ушах.
Со стороны сердечнососудистой системы
снижение артериального давления (АД), тромбоз глубоких вен конечностей, повышение ЛД, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, выпотной перикардит, фибрилляция предсердий, стенокардия, фибрилляция желудочков, тахикардия, ощущение сердцебиения, тромбоз подвздошной артерии, гиноволемический шок, тромбоз артерий конечностей, ощущение жара, тромбоз тазовых вен, тромбофлеби т, флебит, поверхностный флебит, ортостатическая гипотензия.
гематома, покраснение кожи, "приливы" крови к коже лица.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
одышка, носовое кровотечение, икота, кашель, тромбоэмболия лёгочной артерии, лёгочное кровотечение, одышка при нагрузке, боль в горле, рипорея, гиперемия зева, аллергический ринит, дисфония. продуктивный кашель, заложенность носа
интерстициальное поражение лёгких.
Со стороны пищеварительной системы
диарея, рвота, тошнота, запор, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, воспалительное заболевание, желудочно-перфорация ЖКТ. эзофагит, инфекционное поражение ЖКТ. илеит (воспаление подвздошной кишки), острый
панкреатит кишечного тракта, метеоризм, боль в животе, дисфагия. ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, непроходимость, асцит, отёк губ. спазм пищевода, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит, рефлюксный гастрит, ретроперитонеальн ый фиброз, функциональные нарушения Ж КТ, кровотечение из прямой кишки, кровотечение из расширенных геморроидальных вен прямой кишки, гиперсекреция слюнных желез, позыв к рвоте, снижение функции слюнных желёз хейлит, аэрофагия. отрыжка, глоссодииия. боль во рту. повышенная хрупкость зубов
Со стороны гепаптбилиарной системы
гппербилирубинемия. повышение
активности аланинамино-трансферазы (АЛТ), аспарагипамино-трансфсразы (ACT), Изменение биохимических показателей печени, повышение активности гамма- глутамат-трансферазы (ГГТ), острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей
синдром ладонно- подошвенной эритродизестезии. кожная сыпь, гиперпигментация кожи, сухость кожи, зуд кожи, алопеция, эксфолиативная сыпь, эксфолиация кожи, некролтп ическая мигрирующая эритема, подкожные кровоизлияния, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, аллергический дерматит, кожные реакции, акнеформный дерматоз, эритема, повышенная склонность к образованию подкожных гематом, пурпура, гипергидроз, повышенная потливость в ночное время, атрофические изменения ногтевой пластины, депигментация кожи, изменение цвета кожи, гипертрихоз поражение ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
боль в костях и мышцах мышечные спазмы, артралгия, боль в конечности, боль в спине, боль в шее. боль в костях, отеки в области суставов, ощущения дискомфорта, давления и мышечной слабости в конечности рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы
почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови, снижение скорости тломерулярной фильтрации ночек, повышение концентрации мочевины в плазме крови токсическая нефропатия, олигурия, гематурия, снижение функции почек, поллакиурия, повышение креатина, снижение креатинина
Со стороны половых органов и молочной железы
эректильная дисфункция, ощущение тяжести в молочной железе, боль в области соска молочной железы
Общие расстройства и нарушения в месте введения
повышенная утомляемость, астения, грибковые поражения слизистых оболочек, повышение температуры зела, снижение массы тела, периферические отёки, простудные заболевания, полиогранная недостаточность, ухудшение общего состояния, боли, отёки, боли в области грудной клетки, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованные отёки, отечность лица, локальные отёки, увеличение массы тела, чувство "быстрого насыщения", озноб, реакции в месте инъекций, общее недомогание.

Передозировка:
Имеются сведения о том. что при применении препарата Тсйсуно в дозе 1400 мг, у пациента наблюдалась лейкопения (3 степени тяжести).
Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, мукозиты, раздражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения, угнетение костномозгового кроветворения, дыхательную недостаточность.
Лечение симптомов передозировки включает симптоматическую терапию - проведение общепринятых терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию возникающих нарушений, а также профилактику возможных осложнений. Специфический антидот отсутствует.

Взаимодействие:
Исследования но изучению взаимодействия препарата у взрослых и детей не проводили.
Другие фторпиримидины
Одновременное применение других фторпиримидинов, в частности, капецитабина, фторурацила, тегафура или флуцитозина противопоказано ввиду совместного усиления токсического действия. Период до возможного начала приёма препарата Тейсуно после отмены препарата группы фторпирнмидина должен составлять не менее 7 дней. Необходимо учитывать период выведения, который указан в инструкции по медицинскому применению, препарата группы фторпирнмидина. если препарат Тейсуно назначается после применения другого препарата группы фторпирнмидина.
Соривудин и Бривудин
Соривудин и его химический аналог бривуднп необратимо ингибирует ДПД. в результате этого усиливается действие ФУ. Эго может привести к усилению клинически значимых токсических эффектов фторпнримидинов, включая риск легальных исходов. Препарат Тейсуно нельзя применять одновременно с соривудипом или бривудином. а так же и в течение 4 недель после отмены указанных препаратов.
Ингибиторы тофермепта СУР2А6
Поскольку CYP2A6 является основным изоферментом цитохрома Р450, ответственным за превращение тегафура в ФУ. следует избегать одновременного применения препарата Тейсуно и ингибиторов CYP2A6, т.к. возможно снижение ожидаемой эффективности препарата Тейсупо (см. раздел "Фармакологические свойст ва").
Фолиевая кислота и ее производные
Одновременное применение фолиевой кислоты и препарата Тейсуно в комбинации с цисплатнном не изучено. Однако известно, что метаболиты фолиевой кислоты образуют тройную структуру с тимидилагсингазой и фтор дезоксиуридин монофосфагом (ФДУМФ). потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Следует соблюдать осторожность, поскольку совместное применение может повысить токсичность препарата Тейсуно.
Производные 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол Одновременное применение производных 5-нигроимндазола с препаратом Тейсуно в комбинации с цисплатнном не изучено. Тем нс менее, известно, что препараты 5-питромидазола могут снижать клиренс ФУ и, следовательно, повышать концентрацию ФУ в плазме крови. Поэтому одновременно применять препарат Тейсуно с цисплатнном и производные 5-нитроимидазола следует с осторожностью.
Метотрексат
Одновременное применение метотрексата и комбинированного лечения препаратом Тейсуно и цисплатином не изучено. Тем не менее, известно, что полиглютамат метотрексата ингибирует тимидалатсинтазу и дигидрофолат редуктазу потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Поэтому одновременно применять комбинацию препарата Тейсуно с цисплатином и метотрексатом следуете осторожностью.
Клозапин
Одновременное применение клозапина и комбинированного лечения препаратом Тейсуно и цисплатином не изучено. Тем не менее, из-за возможного фармакодинамического взаимодействия (миелотоксичность), при одновременном примененении с клозапипом необходимо соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение риска и тяжести гематологической токсичности препарата Тейсуно.
Циметибин
Одновременное применение циметидина с препаратом Тейсуно в комбинации с цисплатином не изучено. При совместном применении следует соблюдать осторожность, поскольку возможно снижение почечного клиренса и повышение концентрации ФУ в плазме крови.
Непрямые антикоагулянты - производные кумарина
Тейсуно повышает активность непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда. При одновременном применении с препаратом Тейсуно следует соблюдать осторожность, поскольку при комбинированном применении возможно повышение риска кровотечений (см. раздел "Особые указания").
Фенитоин
Производные фторпиримидина могут повышать концентрацию фенитоина в плазме крови в случае одновременного применения с фепитоином. тем самым повышая токсический эффект фенитоина. При одновременном применении фенитоина с препаратом Тейсуно рекомендуется регулярный и частый контроль концентрации фенитоина в плазме крови. Коррекцию дозы фенитоина необходимо проводить на основании информации, изложенной в инструкции на фенигоин. При развитии токсических реакций фенитоина необходимо проведение соответствующих мер.
Другие препараты
На основании доклинических данных, вследствие угнетения фосфорилирования ФУ, аллопуринол может снижать противоопухолевую активность препарата. Поэтому
одновременное применение аллопурмнола и препарата Тейсуно не рекомендуется.
Другие формы взаимодействия
Прием пищи
При одновременном приёме с пищей возможно снижение концентрации отерацила и гимерацила в плазме крови, с более выраженным снижением концентрации отерцила (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат следует принимать за I час до или через I час после еды, запивая водой (см. раздел "Способ применения и дозы").

Особые указания:
Клинические симптомы, требующие коррекции доз препарата, включают диарею и симптомы обезвоживания. Большая часть побочных аффектов носит обратимый характер и может быть устранена при проведении симптоматической терапии, также может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене.
Угнетение костномозгового кроветворения
У пациентов, получающих комбинированное лечение препаратами Тейсуно и цисилатин, может наблюдаться угнетение костномозгового кроветворения, включающее нейтропснию, лейкопению, тромбоцигонению, анемию и панцитопению. В связи с повышенным риском инфекционных заболеваний и развития других осложнений, пациенты с лейкопенией и пейтропенией должны регулярно наблюдаться лечащим врачом, при необходимости своевременно должна проводиться соответствующая терапия (антибактериальными препаратами и препаратами, относящимися к факторам, стимулирующим образование колонии грапулоцитов |Г-КСФ]). У пациентов с низким содержанием тромбоцитов повышается риск кровотечений, у них следует регулярно контролировать число тромбоцитов и клинический анализ крови. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата Тейсуно, (см. раздел "Способ применения и дозы").
Диарея
У пациентов с диареей необходимо тщательное клиническое наблюдение и восполнение потерь жидкости и электролитов при появлении симптомов обезвоживания. При необходимости следует применять противодиарейные препараты. Начинать лечение противодиарейпыми препаратами (например, лоперамидом). следует как можно раньше от начала развития диареи, одновременно обеспечивая достаточное введение жидкости и/или электролитов. Коррекцию дозы препарата Тейсуно проводят при диарее 2 степени тяжести или выше, а также в случаях, когда диарея продолжается, несмотря на проводимое лечение.
Обезвоживание
Обезвоживание и любые связанные с ним электролитные нарушения необходимо корректировать до начала лечения или устранять в самом начале развития. Особенно внимательно следует выявля ть симптомы обезвоживания и контролировать состояние тех пациентов, у которых наблюдается анорексия, астения, тошнота, рвота, диарея, стоматит и кишечная непроходимость. У таких пациентов коррекция дегидратации и электролитных нарушений должна быть более активной. При обезвоживании 2 степени тяжести или выше, следует немедленно прекратить лечение и устранить обезвоживание. Не допустимо возобновлять лечение до устранения дегидратации и вызвавших её причин. В случае необходимости для снижения побочных действий может быть применена коррекция дозы препара та Тейсупо (см. раздел "Способ применения и дозы").
Нефротоксичность
Применение препарата Тейсупо в комбинации с цисплатипом может сопровождаться преходящим снижением скорости гломерулярной фильтрации, которое может быть вызвано первичными преренальными факторами (такими как обезвоживание, электролитные нарушения и т.д). У пациентов, получающих комбинированное лечение препаратом Тейсупо и цисплатипом. наблюдались побочные эффекты 3 степени и выше, в том числе, повышение концентрации креатинина в крови, снижение клиренса креатинина, токсическая нефропатия и острая почечная недостаточность. С целью выявления начальных проявлений нсфротоксичеекого действия в период лечения препаратом Тейсупо рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (в частности, определять концентрацию креатинина плазмы крови, клиренс креатинина). При снижении скорости клубочковой фильтрации необходимо скорректировать дозу/ы препарата(ов) Тейсупо и/или циенлатина в соответствии с данными таблицы 4 и назначить поддерживающую терапию (см. раздел "Способ применения и дозы"). Обезвоживание и диарея могут повысить риск нсфротоксичеекого эффекта циенлатина. Гипергидратация (форсированный диурез) необходима для снижения риска нсфротоксичеекого эффекта, который связывают с применением циенлатина. как указано в инструкции на цисплатин.
Гимерацил повышает концентрацию ФУ в крови за счет ингибирования ДПД, основного фермента, участвующего в метаболизме ФУ. Гимерацил в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гимерацила снижается, а концентрация ФУ в крови повышается. При проведении лечения можно ожидать усиление токсических эффектов, обусловленных повышением ФУ, (см. раздел " Фармакокинетика ").
Тяжелая почечная недостаточность
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью применение препарата Тейсуио не рекомендуется из-за усиления побочных эффектов со стороны системы кроветворения и лимфатической системы и непредсказуемого повышения концентрации ФУ вследствие нарушения функции почек у таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы" и "Побочпое действие").
Нарушения со стороны органа зрения
У пациентов при комбинированном лечении препаратами Тейсуио и цисилатии наиболее часто встречающимися реакциями со стороны органа зрения были нарушения функции слёзного аппарата (8.8%). включающие повышенное слезотечение, синдром "сухого глаза", стеноз носослезных каналов (см. раздел "Побочнос действие").
Выраженность большей части симптомов со стороны органа зрения корректируется или уменьшается при прекращении приема препарата и надлежащем лечении (препараты искусственной слезы, антибактериальные препараты, имплантация стеклянных или силиконовых трубок в слезные точки или канальцы, также пациентам рекомендуется чаще использовать очки, а не контактные линзы). Необходимо своевременно диагностировать эти нарушения, следует обращаться за консультацией к офтальмологу при первых стойких симптомах нарушения со с тороны органа зрения, в частности, при повышенном слезотечении или симптомах нарушения функции роговицы.
Ознакомьтесь с инструкцией на цисилатин, чтобы учесть возможные нарушения зрения, которые могут быть вызваны применением цисплатина.
Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда
Пациентам, получающим перорально непрямые am и коагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать показатели эффективности лечения (Ml 10 и про тромбиновое время), и проводить коррекцию дозы ан тикоагулян та (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении препарата Тейсуио и непрямых антикоагулянтов наблюдалось повышение Ml 10 и развитие кровотечений из желудочно- кишечного тракта, геморрагических нарушений, гематурии, анемии.
ДПД индукторы
При одновременном применении препарата Тейсуио и индукторов ДПД концентрация ФУ
может не достигнуть эффективного уровня. Однако, поскольку в настоящее время индукторы ДПД неизвестны, сложно оценить взаимодействие между этими препаратами.
Микросателлитная нестабильность
Препарат Тейсуно не изучали у пациентов с раком желудка, которым был проведен тест на определение микросателлитной нестабильности (МСН). Взаимосвязь между чувствительностью к ФУ и наличием МСП у нацистов с раком желудка не определена, а между препаратом Тейсуно н МСН у нацистов с раком желудка - не изучена. Глюкозо-галактозная непереносимоеть/синдром мальабсорбции
Препарат Тейсуно содержит в своём составе лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как глюкозо-галактозной непереносимостью, наследственным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбции должны принимать препарате осторожностью.
Другие фторпиримидиновые препараты
Не проводилось сравнительных клинических исследований препарата Тейсуно и других пероральных производных ФУ. В связи с этим Тейсуно не следует применять вместо других препаратов, содержащих ФУ.
Применение у женщин репродуктивного возраста
Перед началом лечения препаратом Тейсуно следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.
Женщины репродуктивного возраста и их мужья должны применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Тейсуно и в течение не менее 6 месяцев после завершения терапии.
Возможное влияние па сперматогенез у взрослых
Данные о нарушении сперматогенеза при применении препарата Тейсуно отсутствуют, однако, отмечены случаи снижения общего количества спермы и азооспермии у мужчин, применяющих препарат цисплатин (препарат, который применяется в составе комбинированной терапии с препаратом Тейсуно).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В период лечения препаратом Тейсуно возможно появление ряда симптомов, связанных с применением препарата (в том числе, со стороны органа зрения, центральной нервной системы), которые могут оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами. Поэтому пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторныых реакций.

Форма выпуска/дозировка:
Капсулы. 15 мг/4.35 мг/1 1.8 мг и 20 мг/5.8 мг/15.8 мг.
По 14 капсул в блистере из ПВХ/ 1 ГГФХЭ/алюминиевой фольги. По 3. 6 или 9 блистеров с инструкцией по применению в пачке картонной.

Упаковка:
(14) - блистеры (3) - пачки картонные
(14) - блистеры (6) - пачки картонные
(14) - блистеры (9) - пачки картонные

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту

Производитель:
Тайхо Фармасьютикал Ко.Лтд Япония