Джакави аналоги

Активное вещество: руксолитиниба фосфат 6,6 мг/19,8 мг/26,4 мг (эквивалентно 5, 15 и 20 мг руксолитиниба основания соответственно).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 71,45/214,35/285,8 мг; МКЦ — 68,35/205,05/273, 40 мг; натрия крахмала гликолат (тип А) — 4,8/14,4/19,2 мг; гидроксипропилцеллюлоза — 3,2/9,6/12,8 мг; повидон — 3,2/9,6/12,8 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,6/4,8/6,4 мг; магния стеарат — 0,8/2,4/3,2 мг

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки ( STATs ) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC 1 и JAK 2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK 2 V 617 F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией, или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, при миелофиброзе вследствие истинной полицитемии или миелофиброзе в результате эссенциальной тромбоцитемии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат Джакави противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенткам фертильного возраста во время терапии препаратом Джакави рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

Препарат Джакави принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави составляет 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×109/л, и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×109/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×109/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы, которое проводят с осторожностью.

Подбор дозы

Дозу препарата Джакави подбирают с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50×109/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0.5×109/л. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указных показателей, применение препарата Джакави может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза/сут, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови. Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100×109/л во избежание приостановления применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении.

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, принимаемая доза препарата Джакави может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза/сут. Начальную дозу не следует повышать в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави составляет 25 мг 2 раза/сут.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави следует провести анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4

В случае если препарат Джакави применяется одновременно с мощными ингибиторам изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), общая суточная доза препарата Джакави должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза/сут, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) тяжелой степени рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающим препарат Джакави, требуется тщательный контроль; при необходимости дозу препарата следует уменьшить во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов лечение следует начинать назначением препарата в однократной дозе 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательным оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентам с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающим препарат Джакави, требуется тщательное наблюдение, при необходимости дозу препарата следует уменьшить во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

У пациентов в возрасте ≤18 лет безопасность и эффективность препарата Джакави не установлена.

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Изучение безопасности применения препарата проводилось в ходе клинических исследований у 617 пациентов. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени тяжести*) включали анемию (81.7%), тромбоцитопению (67.4%) и нейтропению (15.3 %). Развитие анемии, тромбоцитопении и нейтропении носило дозозависимый характер.

Наиболее частые негематологические нежелательные реакции: подкожные гематомы (18.6%), головокружение (14.0%) и головная боль (12.6%).

Наиболее частые негематологические лабораторные нарушения: повышение активности АЛТ (26.2%), ACT (18.6%) и гиперхолестеринемия (16.6%).

В III фазе клинических исследований прекращение лечения вследствие развития нежелательных реакций, независимо от их причинно-следственной связи, наблюдалось у 9.6% пациентов.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10 000; <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес, туберкулез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести), кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру; часто - анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения (4 степени тяжести (< 25×109/л) и 3 степени тяжести (50-25×109/л)), нейтропения (4 степени тяжести (< 0.5×109/л) и 3 степени тяжести (<1-0.5×109/л)).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени); часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени); часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

*- классификация степеней тяжести нежелательных реакций:

1 — легкая степень

2- умеренная степень

3- тяжелая степень

4- крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Если любые из указанных выше побочных реакций усугубляются, или если пациент заметил любые другие побочные реакции, он должен сообщить об этом врачу.

Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYP ЗА4 и CYP 2С9. Таким образом, применение лекарственных средств, подавляющих действие этих ферментов, может приводить к повышению экспозиции руксолитиниба.

Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитиниба

Ингибиторы CYP 3А4

Мощные ингибиторы CYP 3А4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и т.д.). У здоровых людей одновременное назначение Джакави (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP ЗА4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33 и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно. Т½ удлинялся с 3,7 до 6 ч при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом.

При применений Джакави с мощными ингибиторами CYP 3A4 стандартную дозу Джакави следует снизить на ≈50% и применять 2 раза в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например 2 раза в неделю) на предмет развития цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности.

Двухкомпонентные ингибиторы ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4.Учитывая результаты виртуального моделирования, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4 (например флуконазол). Индукторы ферментов

Индукторы CYP 3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основании безопасности и эффективности применения препарата.

У здоровых людей, которые применяли руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP 3A4 рифампицина (в дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба оставалась такой же, тем самым подтверждая, что индукция фермента CYP 3A4 минимально влияла на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитиниба, приводя к фармакодинамическому эффекту, который приближается к Сmax. Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо повышение дозы руксолитиниба.

Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб

Легкие или умеренные ингибиторы CYP 3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и др.). У здоровых людей одновременное назначение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8 и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно.

При одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицином) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Но в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP 3A4 пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно возникновения цитопении.

Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы. Исследование взаимодействия руксолитиниба с пероральными контрацептивами не проводилось.

Вещества, которые метаболизируются под влиянием CYP 3A4. Не исключено, что руксолитиниб подавляет в кишечнике активность фермента CYP 3A4. Увеличенное системное воздействие может наблюдаться относительно веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP 3A4, особенно тех, которые в кишечнике подвергаются экстенсивному метаболизму. Рекомендуется проводить мониторинг безопасности перорального применения веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP 3A4, при одновременном применении с руксолитинибом. Взаимодействие между препаратами может быть сведена к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно больше.

Вещества, транспортируемые с участием Р-гликопротеина или других транспортеров. Руксолитиниб может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к повышению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана этексилата, циклоспорина, розувастатина и, возможно, дигоксина. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне возможно, что ожидаемое подавление в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно дольше.

Гемопоэтические факторы роста. Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави на сегодняшний день не изучено. Неизвестно, снижает ли эффективность гемопоэтических факторов роста ингибирование янус-киназы (JAK) препаратом Джакави или влияют ли гемопоэтические факторы роста на эффективность препарата Джакави.

Циторедуктивная терапия. Одновременное применение циторедуктивной терапии и препарата Джакави на сегодняшний день не изучено. Безопасность и эффективность этого одновременного применения неизвестны.

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата в блистерах - 1 год; в банках - 2 года.